Muitos anos após sua última aventura, o caçador de recompensas aposentado, Nathan Drake, é forçado a voltar ao mundo dos ladrões. Agora com sua vida pessoal em jogo, Drake embarca numa jornada ao redor do mundo em busca da conspiração histórica por trás de um famoso tesouro de piratas. Sua maior aventura vai testar seus limites físicos, sua determinação e, por fim, o que ele está disposto a sacrificar para poder salvar as pessoas que ama.